Себастьян Сеунг - Коннектом. Как мозг делает нас тем, что мы есть
Некоторые разновидности болезни Паркинсона вызваны дефектами гена, кодирующего белок под названием паркин. Очевидный метод лечения – заменить «неправильный» ген. Ученые пытаются проделать это, встраивая «правильный» вариант данного гена в вирус и затем вводя вирус в мозг. Они надеются, что в мозгу он заразит нейроны, вырабатывающие допамин, и тем самым защитит их от дегенерации. Такой метод генетической терапии болезни Паркинсона проверяли пока лишь на крысах и обезьянах, опыты на людях еще не проводились.
Гибель нейрона – последняя стадия его дегенерации, а его дегенерация обычно весьма растянута во времени. Можно сравнить этот процесс с медленным угасанием больного. Сначала он просто слаб, затем на него обрушиваются всё более серьезные болезни. Чтобы найти ключи к решению проблемы, ученые пристально следят за различными стадиями процесса дегенерации нейронов, подобно тому как терапевт наблюдает за развитием симптомов у своего пациента.
Такие наблюдения полезны, ибо сужают поле поиска молекул, служащих причиной дегенерации нейронов и являющихся потенциальной мишенью для нейрозащитных препаратов будущего. Кроме того, подобные наблюдения позволяют обнаружить те участки, где начинается дегенерация. Очень важно заметить их вовремя: врачебное вмешательство на ранних стадиях, как правило, гораздо эффективнее, чем попытки предотвратить гибель клетки позже. Раннее вмешательство важно также и при лечении когнитивных расстройств, которые часто возникают задолго до массового отмирания нейронов. Соответствующие симптомы могут проявляться из-за того, что связи между нейронами разрушаются задолго до гибели нейронов.
Короче говоря, важно более четко видеть процесс дегенерации нейронов, притом желательно – еще на самой ранней его стадии. Нам помогут в этом изображения, получаемые методами коннектомики. Серийная электронная микроскопия покажет, как именно разрушается нейрон. Мы получим и более точную информацию о том, нейроны каких типов при этом оказываются поражены и когда. Всё это должно помочь нам в поиске способов предотвращение нейродегенерации.
А сумеем ли мы найти способы предотвратить болезни нейроразвития? Для этого мы должны научиться диагностировать их на как можно более ранней стадии, еще до того, как развитие нейронов слишком отклонится от правильного курса. Еще когда эмбрион находится в утробе, можно сделать генетический тест, позволяющий определить, насколько высока вероятность развития аутизма и шизофрении у будущего ребенка. Однако точные прогнозы, возможно, потребуют комбинации такого генетического тестирования с обследованием мозга.
Я уже говорил, что микроскопия мертвого мозга, с ее высоким пространственным разрешением, понадобится для выяснения того, вызвано ли мозговое заболевание какой-то коннектопатией. Для науки это, может быть, и полезно, однако сам по себе такой метод, конечно, не годится для медицинской диагностики. Однако после того, как данную коннектопатию полностью опишут с помощью микроскопии мертвого мозга, наверняка станет легче диагностировать ее в живом мозгу при помощи диффузионной МРТ. Обычно легче обнаружить что-то, когда вы уже знаете, где искать.
Поведенческие признаки также зачастую дают немало ценной информации о ряде заболеваний. Некоторые шизофреники еще в детстве проявляют слабо выраженные поведенческие симптомы этой болезни – еще до первого приступа настоящего психоза. Возможно, своевременное выявление этих ранних симптомов в сочетании с генетическим анализом и сканированием мозга позволит точно предсказывать будущую шизофрению.
Ранняя диагностика расстройств нейроразвития вымостит путь к разработке методов их предотвращения. Коннектомика поможет нам определить, какие именно процессы развития мозга затронуты недугом, и тогда легче будет разрабатывать лекарства или методы генетической терапии, предотвращающие возникновение коннектопатий или других аномалий.
Предотвращение таких заболеваний – цель сама по себе достаточно амбициозная. Еще более сложная задача – научиться «ремонтировать» мозг после того, как ущерб ему уже нанесен. Возможно ли восстановление после того, как травма или дегенерация привела к гибели нейронов? Пессимистический ответ дадут отрицатели регенерации, бойцы армии коннектомных детерминистов. Ну да, обычно в зрелые годы уже не появляются новые нейроны, и возможности мозга самому исцелиться после таких повреждений ограниченны. Можно ли как-то исправить положение?
В животном мире есть существа, скажем ящерицы, способные к регенерации больших участков своей нервной системы после травм. Что касается человека, то у детей регенерация происходит быстрее, чем у взрослых. В 1970-е годы врачи, обнаружив, что кончики пальцев у детей регенерируют подобно хвосту ящерицы, прекратили попытки заново пришивать оторванные кончики пальцев хирургическим путем. Теперь доктора просто дают им отрасти заново. Возможно, во взрослом человеке скрытый потенциал регенерации просто дремлет. Новая сфера науки, регенеративная медицина, ищет способы пробудить его.
Травма активизирует процессы регенерации в зрелом мозгу: такая реакция возникает естественным путем, без вмешательства врачей. Главное место создания новых нейронов – так называемая субвентрикулярная зона. Зародыши нейронов – нейробласты – обычно мигрируют оттуда к обонятельной луковице – части мозга, отвечающей за восприятие запахов. Инсульт активизирует возникновение новых нейробластов, причем они могут направляться от луковицы к поврежденному участку мозга. Поскольку этот естественный процесс, возможно, играет роль в восстановлении мозга после инсульта, некоторые ученые пытаются разработать искусственные средства для того, чтобы этому процессу способствовать.
Еще один возможный метод регенерации – пересадка новых нейронов непосредственно в поврежденную область мозга. Не исключено, что этот метод окажется эффективнее попыток усилить миграцию нейронов из какой-то отдаленной части мозга – скажем, из субвентрикулярной зоны. Как я уже отмечал, болезнь Паркинсона связана с отмиранием нейронов, вырабатывающих допамин. Ученые пытаются замещать их, трансплантируя здоровые нейроны из эмбрионов. Как ни удивительно, некоторые из этих нейронов выживали в мозгу пациента, которому их пересаживали, на протяжении более чем десяти лет, хотя не совсем ясно, действительно ли подобная трансплантация так уж облегчает симптомы болезни. Эксперименты проводятся с клетками, которые выделены из эмбрионального материала, получаемого при абортах. Такие опыты некоторые считают сомнительными с этической точки зрения. Трансплантация таит в себе и еще одну опасность: иммунная система пациента может отторгнуть новые клетки как чужеродные.
Сегодня мы можем избежать обеих проблем благодаря последним достижениям науки, позволяющим выращивать новые нейроны, специально «заточенные» под конкретного пациента. Клетку кожи можно перепрограммировать, чтобы она стала, по сути, стволовой клеткой – такой, которая как бы «забывает» свою прошлую жизнь клетки кожи. Благодаря этой двойственной природе такая стволовая клетка может подвергаться новому перепрограммированию, побуждающему ее делиться, порождая нейроны in vitro. Ученые применяли этот метод для искусственного создания допаминовых нейронов из клеток кожи пациентов, страдающих болезнью Паркинсона. Для лечения болезни они планируют пересаживать эти нейроны в мозг пациента.
Но большинство новых нейронов умирает – независимо от того, появились они в организме естественным путем или же пересажены путем трансплантации. Судя по всему, новые нейроны не могут выжить, не «пустив корни». Следовательно, регенеративные методы лечения потребуют интенсификации процессов встраивания новых нейронов в коннектом, а этот процесс зависит от остальных трех процессов из нашей четверки – от переподключения, рекомбинации связей и ИСВ.
Возможно, зрелый мозг таит в себе неизведанные возможности для осуществления таких изменений. Я уже упоминал, что основное восстановление пациента обычно происходит в первые три месяца после инсульта. По одной из гипотез, этот критический период аналогичен тому периоду, что наблюдается для развития мозга, и в ходе этого периода образуются сходные молекулы, увеличивающие пластичность. А когда это «окно возможностей» закрывается, пластичность резко падает и скорость восстановления снижается. Вероятно, методы противоинсультной терапии должны сосредоточиться на том, чтобы подольше держать это окно открытым, тем самым продлевая отпущенное самой природой время на реабилитацию.
Как мы уже видели, переподключение в зрелом мозгу порой сопряжено с немалыми трудностями. Однако после травм, судя по всему, нейроны отращивают новые аксональные ветви с большей легкостью. Если специалистам удастся понять молекулярные причины этого явления, то не исключено, что врачи научатся способствовать переподключению нейронов в зрелом мозгу. А это, в свою очередь, поможет новым нейронам интегрироваться в мозг, а существующим нейронам изменить свои функции должны образом. Точно так же, поскольку возникновение новых синапсов в поврежденном мозгу проходит со значительно большей скоростью, могут существовать естественные молекулярные процессы, которыми можно научиться управлять, дабы способствовать рекомбинации связей.
